De giftige paddenstoel van Toetanchamon's vloek, een krachtig medicijn tegen kanker

Wetenschappelijk redactioneel artikel, 23 juni (EFE). - Aspergillus flavus is een giftige schimmel die gewassen aantast en in verband is gebracht met sterfgevallen tijdens opgravingen van oude graven. Nu heeft een team onderzoekers moleculen van deze dodelijke schimmel omgezet in een krachtige kankerbestrijdende stof.

Onderzoekers, onder leiding van de Universiteit van Pennsylvania (Verenigde Staten), modificeerden enkele van de moleculen en testten deze op leukemiecellen. Het resultaat was een veelbelovende kankerbestrijdende verbinding die nieuwe wegen opent in de ontdekking van meer van schimmels afkomstige medicijnen.

"Schimmels leverden ons penicilline. Deze nieuwe resultaten laten zien dat er nog veel meer medicijnen, afgeleid van natuurlijke producten, ontdekt moeten worden", benadrukt Sherry Gao, hoogleraar bio-engineering aan de Universiteit van Pennsylvania en hoofdauteur van de studie, waarvan de details maandag zijn gepubliceerd in het tijdschrift Nature Chemical Biology.

Aspergillus flavus , vernoemd naar zijn gele sporen, werd lange tijd beschouwd als een kwaadaardig micro-organisme. Nadat archeologen in de jaren 1920 het graf van koning Toetanchamon openden, leidde een reeks vroegtijdige sterfgevallen onder het opgravingsteam tot de vloek van de farao.

Tientallen jaren later vermoedden artsen dat schimmelsporen, die duizenden jaren lang sluimerend aanwezig waren, mogelijk een rol hadden gespeeld.

En in de jaren zeventig gingen een dozijn wetenschappers het graf van Casimir IV in Polen binnen, en het gebeurde opnieuw: binnen enkele weken stierven er tien van hen. Verder onderzoek wees uit dat het graf A. flavus bevatte, waarvan de gifstoffen longinfecties kunnen veroorzaken.

Nu is diezelfde schimmel de onverwachte bron van een veelbelovende nieuwe kankertherapie.

Een zeldzame vondst

De therapie in kwestie is een klasse van gemodificeerde ribosomaal gesynthetiseerde peptiden, of RiPP's. De naam verwijst naar hoe de verbinding wordt geproduceerd – door het ribosoom, een kleine celstructuur die eiwitten produceert – en het feit dat het vervolgens wordt gemodificeerd, in dit geval om de antikankereigenschappen te versterken.

"Het zuiveren van deze chemicaliën is lastig", legt Qiuyue Nie uit, een postdoctoraal onderzoeker in Pennsylvania en eerste auteur van het artikel.

Hoewel er duizenden RiPP's in bacteriën zijn geïdentificeerd, zijn er slechts enkele in schimmels aangetroffen.

Om schimmel-RiPP's te vinden, analyseerde het team eerst een tiental stammen van Aspergillus. Uit eerder onderzoek bleek dat deze stammen mogelijk meer van deze chemicaliën bevatten.

Door de door deze stammen geproduceerde chemicaliën te vergelijken met bekende RiPP-bouwstenen, identificeerden de onderzoekers A. flavus als een veelbelovende kandidaat voor verder onderzoek.

Genetische analyse identificeerde een specifiek eiwit in A. flavus als de bron van schimmel-RiPP. Toen de onderzoekers de genen die dat eiwit aanmaken, uitschakelden, verdwenen ook de chemische markers die de aanwezigheid van RiPP aangaven.

Deze nieuwe aanpak, waarbij metabolische en genetische informatie worden gecombineerd, heeft niet alleen de bron van schimmel-RiPP's in A. flavus geïdentificeerd, maar kan in de toekomst ook worden gebruikt om meer schimmel-RiPP's te vinden.

Een krachtig medicijn

Nadat ze vier verschillende RiPP's hadden gezuiverd, ontdekten de onderzoekers dat de moleculen een unieke, in elkaar grijpende ringstructuur deelden, die ze 'asperigimycinen' noemden.

Zelfs zonder aanpassingen toonden de asperigimicines hun medische potentieel aan toen ze werden gemengd met menselijke kankercellen: twee van de vier varianten hadden krachtige effecten tegen leukemiecellen.

Een andere variant, waaraan onderzoekers een lipide toevoegden dat ook in koninginnengelei voorkomt en dat ontwikkelende bijen voedt, werkte net zo goed als cytarabine en daunorubicine, twee medicijnen die door Amerikaanse gezondheidsautoriteiten zijn goedgekeurd en die al tientallen jaren worden gebruikt voor de behandeling van leukemie.

Door middel van verdere experimenten ontdekten de onderzoekers dat asperigimycines waarschijnlijk het celdelingsproces verstoren.

"Kankercellen delen zich ongecontroleerd. Deze stoffen blokkeren de vorming van microtubuli, die essentieel zijn voor celdeling", legt Gao uit.

Opvallend is dat de verbindingen weinig tot geen effect hadden op borst-, lever- of longkankercellen, en ook niet op verschillende bacteriën en schimmels. Dit suggereert dat de verstorende effecten van asperigimycines specifiek zijn voor bepaalde celtypen – een belangrijk kenmerk voor toekomstige medicijnen.

Naast het aantonen van het medische potentieel van asperigimycines, identificeerden de onderzoekers vergelijkbare genclusters in andere schimmels. Dit suggereert dat er nog meer schimmel-RiPPS ontdekt moeten worden.

De volgende stap is het testen van asperigimycines in diermodellen, met de hoop dat dit ooit kan worden uitgebreid met klinische proeven op mensen.