Toksyczny grzyb klątwy Tutanchamona, silny lek przeciwnowotworowy

Science Editorial, 23 czerwca (EFE).- Aspergillus flavus to toksyczny grzyb, który atakuje uprawy i został powiązany ze zgonami podczas wykopalisk starożytnych grobowców. Teraz zespół badaczy przekształcił cząsteczki tego śmiercionośnego grzyba w silny związek przeciwnowotworowy.

Naukowcy pod przewodnictwem University of Pennsylvania (Stany Zjednoczone) zmodyfikowali niektóre z jego cząsteczek i przetestowali je na komórkach białaczkowych. Rezultatem był obiecujący związek przeciwnowotworowy, który otwiera nowe granice w odkrywaniu kolejnych leków pochodzenia grzybowego.

„Grzyby dały nam penicylinę. Teraz te nowe wyniki pokazują nam, że wiele innych leków pochodzących z produktów naturalnych dopiero czeka na odkrycie” – podkreśla Sherry Gao, profesor bioinżynierii na University of Pennsylvania i starsza autorka badania, którego szczegóły opublikowano w ten poniedziałek w czasopiśmie Nature Chemical Biology.

Aspergillus flavus , nazwany tak ze względu na żółte zarodniki, od dawna uważany jest za złowrogi mikroorganizm. Po tym, jak archeolodzy otworzyli grobowiec króla Tutanchamona w latach 20. XX wieku, seria przedwczesnych zgonów wśród członków zespołu wykopaliskowego doprowadziła do klątwy faraona.

Kilkadziesiąt lat później lekarze wysunęli teorię, że zarodniki grzybów, uśpione przez tysiąclecia, mogły odegrać pewną rolę.

A w latach 70. tuzin naukowców wszedł do grobu Kazimierza IV w Polsce i to się powtórzyło: w ciągu kilku tygodni dziesięciu z nich zmarło. Dalsze badania wykazały, że grób zawierał A. flavus, którego toksyny mogą powodować infekcje płuc.

Teraz ten sam grzyb stał się nieoczekiwanym źródłem obiecującej nowej terapii nowotworowej.

Rzadkie znalezisko

Terapia, o której mowa, to klasa modyfikowanych rybosomalnie syntetyzowanych peptydów, czyli RiPP. Nazwa odnosi się do sposobu wytwarzania związku — przez rybosom, małą strukturę komórkową, która wytwarza białka — i faktu, że jest on następnie modyfikowany, w tym przypadku, w celu wzmocnienia jego właściwości przeciwnowotworowych.

„Oczyszczanie tych substancji chemicznych jest trudne” – wyjaśnia Qiuyue Nie, badacz podoktorancki z Pensylwanii i pierwszy autor artykułu.

Chociaż u bakterii zidentyfikowano tysiące RiPP, w grzybach znaleziono ich zaledwie kilka.

Aby znaleźć grzybicze RiPP, zespół najpierw przeanalizował kilkanaście szczepów Aspergillus, które, jak sugerują wcześniejsze badania, mogą zawierać więcej tych substancji chemicznych.

Porównując substancje chemiczne produkowane przez te szczepy ze znanymi elementami budulcowymi RiPP, naukowcy uznali A. flavus za obiecującego kandydata do dalszych badań.

Analiza genetyczna zidentyfikowała konkretne białko w A. flavus jako źródło grzybowego RiPP. Gdy naukowcy wyłączyli geny, które tworzą to białko, zniknęły również markery chemiczne wskazujące na obecność RiPP.

To nowatorskie podejście, łączące informacje metaboliczne i genetyczne, nie tylko pozwoliło na zidentyfikowanie źródła grzybiczych RiPP w A. flavus, ale może zostać wykorzystane do odnalezienia większej liczby grzybiczych RiPP w przyszłości.

Silny lek

Po oczyszczeniu czterech różnych RiPP naukowcy odkryli, że cząsteczki te mają unikalną, zazębiającą się strukturę pierścieniową, którą nazwali „asperigimycynami”.

Nawet bez modyfikacji, po zmieszaniu z ludzkimi komórkami nowotworowymi, asperigymicyny wykazały swój potencjał medyczny: dwa z czterech wariantów wykazywały silne działanie przeciwko komórkom białaczkowym.

Inna odmiana, do której naukowcy dodali lipid występujący również w mleczku pszczelim, który odżywia rozwijające się pszczoły, zadziałała równie dobrze jak cytarabina i daunorubicyna, dwa leki zatwierdzone przez amerykańskie władze ds. zdrowia, stosowane od dziesięcioleci w leczeniu białaczki.

W wyniku dalszych eksperymentów naukowcy odkryli, że asperigmycyny prawdopodobnie zakłócają proces podziału komórek.

„Komórki nowotworowe dzielą się niekontrolowanie. Te związki blokują tworzenie mikrotubul, które są niezbędne do podziału komórek” – wyjaśnia Gao.

Co ciekawe, związki te nie miały żadnego wpływu na komórki raka piersi, wątroby i płuc, a także na różne bakterie i grzyby, co sugeruje, że destrukcyjne działanie asperigmycyn jest specyficzne dla określonych typów komórek — co jest kluczową cechą każdego przyszłego leku.

Naukowcy nie tylko wykazali potencjał medyczny asperigmycyn, ale również zidentyfikowali podobne skupiska genów w innych grzybach, co sugeruje, że wiele grzybowych RiPPS wciąż czeka na odkrycie.

Następnym krokiem jest przetestowanie asperigmycyny na modelach zwierzęcych, z nadzieją na przejście pewnego dnia do badań klinicznych na ludziach. EFE